解临床医生之痛：LDT级别的定制化panel案例以及方案分析
关键词/基因Panel 文/基因慧
我国是肿瘤发病大国，每年约400万的新发病例，约占全球1/5。现已明确肿瘤是一种基因组病，基因诊断与精准治疗尤为重要。NGS panel（基因组合）是评估基因水平变异的主要方式，但在实际临床应用时，医生往往有更多样化和个性化的需求。本文将主要介绍定制化基因Panel如何为临床医生解决痛点，更有专业巡讲会邀您参与。
1NGS Panel作为重要的肿瘤分子标记物可行性检测方式
美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了非小细胞肺癌指南 2019 年第 1 版发布引起较大反响，首次将TMB（Tumor Mutation Burden，肿瘤突变负荷）写入了指南[1]。
肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）是免疫检查点抑制剂（包括PD-1/PD-L1单抗等）的主要疗效预测指标之一。全外显子组（whole exome sequncing, WES）测序检测TMB成本仍然较高情况下，基于二代测序技术的基因组合（NGS panel）来评估TMB是临床常见的可操作方式。
1）Foundation Medicine的ZacharyR. Chalmers等对100000例肿瘤患者的癌基因组进行研究，基于29个肿瘤样本、315个基因的Panel测序和WES两种方法计算得到的TMB值相关性为R2=0.74[2]。
2）Keiichi HATAKEYAMA等通过对2040名实体瘤患者样本测序分析，发现个409基因的目标区域捕获测序和WES两种方法计算得到的TMB值相关性为R2=0.989[3]。
美国FDA在2017年相继批准两个NGS大panel产品：FMI-F1CDX与 MSK-IMPACT。国内NMPA在2018年也以前所未有的速度先后批准了四款小Panel伴随诊断，但尚未批准大Panel。
如何选择适用中国人群的临床NGS panel是临床基因检测应用的重难点。对于临床医生而言，开发基因检测panel的难点包括：
2典型案例分享：XX细胞瘤检测panel的定制
XX细胞瘤是由神经嵴起源的细胞产生的肿瘤，该肿瘤合成、贮存和释放大量儿茶酚胺，表现为高儿茶酚胺血症，可引起患者出现严重的心、脑血管并发症及代谢紊乱。最新的研究显示遗传性XX细胞瘤占全部XX细胞瘤的30%左右。
目前已确定VHL、RET、SDHB、SDHD、SDHC、SDHAF2、SDHA、NF1、TMEM127、MAX 等多个和XX细胞瘤相关的致病基因。以VHL基因为例，该基因是一种肿瘤抑制基因，编码pVHL，通过影响细胞周期调控、mRNA的稳定性以及缺氧诱导基因表达的调控发挥作用。在VHL基因上已发现约300种突变，其中36种与XX细胞瘤发病相关。VHL基因在XX细胞瘤中的发病机理尚不明确，普遍认为符合“二次打击学说”，第二次打击能引起大的基因片段缺失或有丝分裂的重组，而这种重组事件又能导致杂合性丢失（ LOH）和甲基化，在XX细胞瘤中的发病中可能起一定的作用。
遗传性XX细胞瘤检测panel的定制流程
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因此，依赖元码基因全流程标准化的Panel定制化服务，14天即完成某大型三甲医院针对遗传性XX细胞瘤检测Panel的定制需求。
3定制化panel专业分析巡讲，诚邀行业专家共同参与
精准医学的快速发展，离不开临床科研人员不断的创新性探索，高通量测序技术的快速发展也为临床科研发展和应用提供了更多的可能性，因此市面上多家企业推出不同类型的检测Panel服务于临床检测和科研，有多达几百个基因的泛癌种Panel，也有涵盖几十个基因的单癌种Panel，但是因为一个基因检测Panel的开发往往需要投入大量人力物力，成本很高且周期较长，因此这些Panel都为固定化Panel，趋于同质化且缺少罕见疾病相关Panel。
但是在实际临床应用中，面对肿瘤、遗传病等复杂性疾病，从事临床的人员实际上亟需高度个性化的定制Panel来满足不同的科研和检测需求，但是市面上却没有匹配的渠道可以提供短周期且高质量的定制化Panel服务。
元码基因
为临床工作者提供LDT级别的一站式定制化Panel服务
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高质高速低成本的探针合成和测试方案元码基因开发特有合作渠道，能够提供高质量、快速且低成本的探针合成和测试方案，从根本上解决Panel定制周期不可控、成本高的壁垒；
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强大的疾病数据库依赖多年在精准医疗行业的积累，元码基因积累了丰富且全面的肿瘤和遗传病数据库，可以快速确定目标基因，避免在Panel定制时花费大量时间查询数据库和文献；
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成熟的临床验证流程建立了针对肿瘤或遗传病检测的成熟临床验证流程，使产品可以快速转化服务于临床；
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标准化生信分析系统建立标准化生信分析系统，高效快速的进行数据分析与解读；
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自动化报告系统开发了针对不同检测项目的报告系统，报告自动化出具，方便数据存储及统计；
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权威认证获得中华医学会病理学分会权威认证，有利于定制化Panel多中心推广和临床大数据统计。同时结合临床对多基因的大Panel的需求，元码LDT定制化能满足大Panel定制化，能更好的结合临床应用。
元码基因打造的极致定制化panel的服务，希望可以更好的满足临床工作者的需求，加强临床科研的创新性探索，推进精准医学的快速发展，因此元码基因将于2019年5月15日-7月31日在北京、福州、哈尔滨、青岛、赤峰等多个城市举办定制化panel巡讲，届时将会邀请行业专家和同行，共同商讨定制化panel，推进定制化panel的行业发展。
最后在年底，11月7日-10日，在郑州的CSP会议上，元码基因会邀请合作的定制化panel的病理科专家，展开卫星会论坛专题讨论，对定制化panel的临床应用，panel定制化的技术路线等相关热点话题做出接近临床的精彩讨论，届时诚邀您的参与！
参考文献
1. NCCN GuidelinesVersion 1.2019 Non-Small Cell Lung Cancer
2. Zachary R. Chalmers et al, Analysisof 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutationalburden, Genome Medicine 2017 9:34
3. Keiichi HATAKEYAMAet al, Tumor mutational burden analysis of 2,000 Japanese cancer genomes usingwhole exome and targeted gene panel sequencing, Biomedical Research 2018 39(3):159-167
4. Zhijie Wang et al, Assessmentof Blood Tumor Mutational Burden as a Potential Biomarker for Immunotherapy inPatients With Non–Small Cell Lung Cancer With Use of a Next-GenerationSequencing Cancer Gene Panel,JAMA Oncol. 2019. doi:10.1001/jamaoncol.2018.7098
5. 公众号“肿瘤资讯”《【JAMA Oncology】 国际肿瘤学期刊上的中国原创声音》
编者：布三少 校对：Eric/Cindy 审核：Mark
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